Jake Sully (Sam Worthington) ficou paraplégico após um combate na Terra. Ele é selecionado para participar do programa Avatar, onde poderá voltar a andar. Para tanto viaja a Pandora, uma lua extraterrestre onde encontra diversas e estranhas formas de vida. O planeta é também o lar dos Navi, seres humanóides que, apesar de primitivos, possuem maior capacidade física que os humanos. Os Navi têm três metros de altura, pele azulada e vivem em paz com a natureza de Pandora. Os humanos desejam explorar a lua, de forma a encontrar metais valiosos, o que faz com que os Navi aperfeiçoem suas habilidades guerreiras. Como são incapazes de respirar o ar de Pandora, os humanos criam seres híbridos chamados de Avatar. Eles são controlados por seres humanos, através de uma tecnologia que permite que seus pensamentos sejam aplicados no corpo do Avatar. Desta forma Jake pode novamente voltar à ativa, com seu Avatar percorrendo as florestas de Pandora e liderando soldados. Até conhecer Neytiri (Zoe Saldana), uma feroz Navi que conhece em batalha.